만성폐쇄성폐질환을 일으키는 가장 중요한 원인은 흡연이다. 그 외에도 일부 유해 물질을 취급하는 직업을 가진 사람에서 일어나는 직업성 노출과 알파1-안티트립신이라는 효소 결핍증 등에 의해 생길 수 있다. 직업성 노출의 위험 요소를 가진 사람이 흡연하는 경우에는 만성폐쇄성폐질환이 생길 위험성은 더욱 높아지고, 구미에서 만성폐쇄성폐질환 일부 예의 원인으로 밝혀진 알파1-안티트립신 결핍증은 아직 국내에서 보고된 예가 없다.

만성폐쇄성폐질환의 가장 중요한 원인이 흡연이기 때문에 흡연량이 많아지면 그 발병 위험도가 높아지지만, 반대로 흡연자가 금연을 하면 발병 위험도가 감소하게 된다.

그러나 흡연에 의한 위험성은 개개인에 따라서 감수성의 차이가 있기 때문에 흡연을 하는 사람 모두에서 만성폐쇄성폐질환이 생기는 것은 아니며, 흡연자의 약 15% 정도에서만 발생한다.